【摘要】 目的制备枸橼酸钾缓释片并考查其体外释放机制。方法 采用正交试验，以体外累积释放率为指标，筛选枸橼酸钾缓释片的处方工艺。结果 100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 g、滑石粉0.38 g，所制得的枸橼酸钾缓释片在体外按Higuchi模式释药;0.5、1.5、3 h累积释放度分别为(44.5±0.8)%、(59.1±0.7)%、(95.1±0.7)%，符合2010年版《中国药典》相关规定。结论 所制备缓释片工艺合理，体外试药效果良好。
【关键词】 枸橼酸钾;缓释片;聚丙烯酰胺树脂;处方工艺;累积释放度
Abstract:ObjectiveTo prepare potassium citrate sustained-release tablets and study its in-vitro release mechanism.Methods Technological parameters of tablets were screened through the orthogonal test with the accumulative releasing rate as index.Results The optimized parameters were as follows:polyacrylamide resin 5 g/100 g potassium citrate tablets,talc 0.38 g/100 g potassium citrate tablets.Releasing rate of potassium citrate from tablets was demonstrated in accordance with Higuchi profile.Accumulative releasing rates of 0.5 h,1 h,3 h are (44.5±0.8)%,(59.1±0.7)%,(95.1±0.7)% respectively,which were consistent with Chinese Pharmacoeia(2010 Edition).Conclusion This process of sustained-release tablets is reasonable with a good performance in-vitro release effect.
Key words:potassium citrate; sustained-release tablet; polyacrylamide resin; technology; accumulative releasing
枸橼酸钾于1985年被美国FDA批准为单味药治疗远端肾小管酸中毒、低枸橼酸尿性草酸钙结石及尿酸结石伴或不伴有含钙结石，对泌尿系各类结石均有防治作用[1]。由于枸橼酸钾属于极易水溶性药物，每片剂量很大，采用通常的骨架缓释技术，片重会达到1 g左右，导致患者吞服困难;而且骨架缓释片制备工艺复杂，缓控释材料用量大、成本高。国内已有将枸橼酸钾制成5.5 mm的球状异型缓释片[2]的文献报道，该制剂片重符合要求，但每次需服用6片，1日3次，患者的顺应性差。为此，笔者尝试以自制改性聚丙烯酰胺树脂作为水性包衣材料制备枸橼酸钾缓释片，片重适中，每次只需服用2片，工艺简便，成本低廉，不需添加任何增塑剂，也不必进行后期加热膜愈合。
1仪器与试药
1.1药品与试剂
枸橼酸钾(台山市新宁制药有限公司);枸橼酸钾对照品(金测分析技术天津有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30，广州南方化玻公司，化学纯);微晶纤维素(淮南山河药用辅料有限公司);滑石粉(桂林桂广滑石开发有限公司);无水硫酸铜(广东陇西化学厂，分析纯);无水乙醇(广州化学试剂厂)。
1.2仪器
THP型花篮式压片机(上海天翔健台制药机械有限公司);W-71-G型喷枪(日本大阪公司);BY-600型薄膜包衣机(扬州诺亚机械有限公司);C651直联式空气压缩机(泉州华达机械有限公司);ZRS-6型智能药物溶出仪(天津大学无线电厂);紫外分光光度计(北京莱伯泰科仪器有限公司)。
2方法与结果
2.1枸橼酸钾片芯制备
称取枸橼酸钾原料药200 g，微晶纤维素 10 g，等量递增混匀，过80目筛。以质量分数10%PVP乙醇溶液(乙醇体积分数80%)为黏合剂，湿法制粒，过20目筛，置烘箱50 ℃干燥2 h，整粒，加入适量硬脂酸镁，混合均匀，压片。片重约576 mg(标示量为540 mg)。
2.2包衣过程[3]
称取自制聚丙烯酰胺树脂适量，加体积分数95%乙醇于60 ℃水浴溶解。滴加入等量蒸馏水并不停搅动，使瞬时产生的不溶物能逐渐溶解，待生成乳白色混悬液时，将剩余蒸馏水全部加入。70 ℃水浴挥干乙醇，300目筛过滤，得淡乳白色溶液，加入适量滑石粉以防止包衣过程粘片。片芯置于包衣机中，片床温度控制45 ℃左右，压力控制0.2～0.4 kPa，鼓风吹干后反复喷涂至水分散体用尽。包衣初期，应控制低速喷液，待片芯表面包覆少量衣膜后，可提高喷液速度直至包衣结束。
2.3检测方法建立[4]
2.3.1标准曲线绘制精密称取枸橼酸钾对照品适量，用水配成质量浓度为1.128 mg/mL的溶液作为储备液。精密量取储备液0.5、1.0、1.5、2.0、3.0 mL置50 mL量瓶中，加2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，定容后摇匀静置10 min，另取CuSO4溶液5 mL定容至50 mL作为空白对照。在(240±2) nm波长处测定吸光度。枸橼酸钾质量浓度在11.28~67?68 μg/mL范围内，与吸光度呈良好线性关系，其回归方程为A=0.0116ρ+0.0107，r=0.999 6。
2.3.2加样回收率试验精密称取已知含量的样品(约相当于含有枸橼酸钾25 mg)共9份，置100 mL量瓶内，分别加入10.25 mg/mL枸橼酸钾对照品溶液1、3、5 mL，每个浓度平行3份，按“2.3.1”项方法测定吸光度。样品平均加样回收率为98.9%，RSD=1.60%(n=9)。表1枸橼酸钾回收率试验结果
2.3.3含量测定方法取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于含枸橼酸钾50 mg)置100 mL容量瓶中，加入适量蒸馏水，超声20 min，定容至刻度，过滤。精密量取续滤液3 mL置50 mL容量瓶中，加入2.5 mg/mL CuSO4溶液5 mL，加蒸馏水至刻度，按“2.3.1”项方法测定吸光度。
2.3.4体外释放度测定按2010年版《中国药典》二部附录ⅹC第一法，取6片枸橼酸钾缓释片放入转浆中，以蒸馏水900 mL为溶出介质，温度(37±0.5)℃，转速50 r/min，在0.5、1、3 h时分别取溶液8 mL，用0.8 μm微孔滤膜过滤，并及时在容器中补加蒸馏水8 mL。弃去初滤液，精密量取续滤液3 mL，置50 mL容量瓶内，加入CuSO4溶液5 mL，以蒸馏水定容，摇匀后待用。以稀释相同倍数的CuSO4溶液作为空白，在240 nm波长处测定吸光度，计算每片在不同时间的释放量。
2.4处方优化
根据预试验结果确定影响枸橼酸钾缓释片的主要因素为聚丙烯酰胺树脂用量(A，g/100 g枸橼酸钾片芯)及滑石粉用量(B，g/100 g枸橼酸钾片芯)。根据《美国药典》标准，并参考2010年版《中国药典》附录缓释片要求， 枸橼酸钾缓释片0.5 h、 1 h、 3 h释放率(Q)分别为标示量的35%～55%，50%～70%和80%以上。参照硝苯地平缓释片综合评分的设计思想[5]，以Q0.5 h和Q1 h越接近中间值为佳，[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2反映了0?5 h、1 h时释放度的偏差,此偏差值越小越佳;3 h时应释放80%以上，Q3 h值应越大越佳。故以Q为基础，设计综合评分Y[Y=Q3 h-[(Q0.5 h-45%)2+(Q1 h-60%)2]1/2]值为筛选指标。对以上两个因素进行考察，每因素分设3水平，以正交表L9(34)安排试验，以体外释放度为指标，分别对结果进行分析，试验因素水平及结果分别见表2、表3。表2因素水平表表3正交试验结果由表3可知，最优处方为A3B3，即100 g素片中加入聚丙烯酰胺树脂5 g、滑石粉0.38 g。
2.5优选处方验证
根据正交试验结果A3B3条件制备3批样品，体外释放特性和重现性良好，见表4。
2.6释药机制
取按处方A3B3包衣的枸橼酸钾缓释片,照“体外释放度测定”项下方法,分别于0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3 h时取样,应用零级、一级、Higuchi方程及威布尔分布分别对Q和时间(t)进行拟合,得到线性方程分别为:Q=0.196t+0.3683(R2=0.9912);ln(1-Q)=-0.09966t-0.0047(R2=0.9945);Q=0.4933t1/2+0.0968(R2=0.9998);lnln(1/1-Q)=0.6404t-0.8066(R2=0.9966)。从释放拟合结果看,Higuchi方程更符合自制枸橼酸钾缓释片的释药机制。表4样品累积溶出百分率
3讨论
市面上聚丙烯酸树脂包衣一般需添加10%~25%增塑剂，并在包衣后期加热进行高温膜愈合。本文采用自制的新型聚丙烯酸树脂，制成水分散体包衣，不需添加增塑剂及后期加热膜愈合，减少了配伍禁忌几率，简化了工艺流程，安全环保。
在测定及包衣过程中，需注意以下问题：(1)CuSO4与枸橼酸盐络合过程是可逆的，要保证CuSO4过量，使络合物稳定，摇匀后放置10 min，保证络合完全;(2)由于枸橼酸钾水溶性极强，在包衣初期需严格控制喷液量[6]，防止其表面溶蚀造成片芯凹凸不平，影响薄膜质量及水分渗入片芯的发生，待表面形成薄膜后，可提高喷液速度直至包衣结束;(3)包衣过程中片床温度需控制在45 ℃左右，温度过高使干燥迅速，会使衣膜产生气泡，造成膜表面粗糙;温度过低，水分蒸发慢，易产生粘片现象。
【参考文献】
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